réunion vaccin contre le sida du sous-comité de recherche

Rappeler à l’ordre

Programmatic Mises à jour

Bethesda Hôtel Marriott, Bethesda, MD

Résumé de la réunion

THAI Phase 3 vaccin contre le VIH Mise à jour de première instance sur la planification des résultats potentiels

Le vaccin contre le sida recherche Sous-Comité (SARF) se sont réunis en séance publique le Septembre 15-16, 2009, à l’Hôtel Marriott Bethesda à Bethesda, MD.

Conception AIDS Vaccine Basé sur Mosaic Gene Sequences

AVRs membres présents: Eric Hunter (président), James Bradac (secrétaire exécutif), Jay Berzofsky (ex officio), Deborah Birx, Larry Corey (ex officio), Kevin Fisher, Nancy Haigwood, Jeffrey Lifson, Nelson Michael (ex officio), Gary Nabel (ex officio), Douglas Nixon, Michel Nussenzweig, Louis Picker, Bali Pulendran, Nina Russell, Jerald Sadoff, George Shaw, Bruce Walker.

personnel Otherernment participants

Discussion

Haut-parleurs

Dr Hunter a appelé la réunion à 08h30 et a demandé aux membres du comité et les observateurs à se présenter.

Aperçu du programme VRC

Geetha Bensal signalé que la Direction générale des vaccins Discovery (VDB), créé en mai 2008, a pour mission d’identifier les lacunes dans le portefeuille de recherche sur les vaccins DAIDS et de forger des partenariats pour combler ces lacunes grâce à des programmes de découverte de vaccins favorisent le SIDA. Deux nouveaux mécanismes de financement soutiennent cette mission

Le VDB a également contribué à l’attribution de plusieurs subventions nouvelles et supplémentaires en FY09

Nouvelles initiatives en FY2010 comprendront un U19 et des subventions R01 pour la recherche sur les cellules B, de la recherche en biologie des systèmes sur la réponse immunitaire précoce, et les mécanismes et la prévention de la transmission sexuelle. En réponse aux questions, Bansal a déclaré que le financement total des programmes VDB FY2010 sera «substantielle» de l’ordre de 40 millions $, et qu’elle aura les chiffres du budget plus détaillés pour SARF lors de sa réunion Janvier de 2010. VDB travaille avec le Centre d’examen scientifique d’organiser de nouveaux panneaux d’emphase spéciale et pré-examen téléconférences afin d’assurer que les propositions de ces programmes novateurs reçoivent un examen équitable.

James Bradac a rapporté que DAIDS, en réponse aux recommandations du Sommet des vaccins theernment parrainé par le SIDA tenue en novembre 2008 a changé les fonds de recherche préclinique à la fin de la recherche fondamentale du spectre. Vaccine Design et développement pour soutenir la recherche fondamentale, et il n’y a pas de plans pour renouveler de nombreux programmes existants au-delà de FY2010 et FY2011. Il y aura un nouveau prix pour l’exercice 2011 pour un consortium (approuvé par ARAC le jour précédent) qui mettra l’accent sur les réponses muqueuses et les événements précoces de l’infection à VIH; ce consortium est en partie une réponse à l’appel du sommet pour une meilleure utilisation des PSN. Le personnel réfléchit déjà sur les budgets de l’exercice 2012: environ la moitié du courant subventions concernent la neutralisation; d’augmenter le financement pour la recherche plus fondamentale, DAIDS devra créer un nouveau, sollicité des programmes de recherche.

En réponse à son appel à suggestions pour FY2012, les membres du sous-comité ont noté qu’il ya de nouveaux résultats prometteurs dans un certain nombre de domaines qui ne figurent pas encore dans la littérature, et que le portefeuille de recherche de vaccin contre le sida ne devraient pas passer entièrement à la recherche fondamentale. Il peut y avoir, par exemple, être des occasions de se concentrer sur la recherche d’anticorps ou de vecteur en 2012, et en tout cas, il est préjudiciable sur le terrain pour faire trop de fluctuations rapides et revenir de base à la recherche appliquée. D’autres membres ont estimé que les mécanismes sont en place pour financer de nouvelles idées dans la conception et le développement de vaccins, et que l’argent sera toujours trouvé de propositions bien marqués. Les membres ont également exprimé leur intérêt à mener des recherches sur lesquelles le mécanisme de financement de produire les meilleurs résultats. theernment a déjà engagé des consultants extérieurs pour identifier où les papiers-fort impact viennent.

Le colonel Jerome Kim décrit la planification post-procès pour RV144, un essai de ALVAC préférentiel plus AIDSVAX boost phase 3 qui a été menée par le Programme des Etats-Unis militaire recherche sur le VIH (MHRP) en coopération avec theernment de la Thaïlande. Commencée en Septembre 2003, l’étude a été achevée le 30 Juin 2009, et est actuellement dans les dernières étapes de l’analyse des données. L’étude a été dimensionné pour détecter une véritable efficacité du vaccin (VE) de 50 pour cent et une baisse de 0,4 log de la charge virale (VL), en supposant un effet nul sur l’acquisition. L’étude a inclus 16,395 hommes et femmes thaïlandaises 18-30 ans, dont 13.973 (85 pour cent) a reçu les quatre vaccinations et vaccinés ont été suivis pendant de trois à six ans depuis leur première vaccination.

Kim a indiqué que theernment ne considère pas cet essai pivot et ont noté qu’il Phase 2B plutôt que la phase 3. Même les sponsors pensaient que le procès pourrait être arrêté tôt pour futulity, mais il n’a pas été. Maintenant, ils prévoient pour quatre résultats possibles

Indépendamment du résultat, les enquêteurs sont confrontés à des tâches d’arrêt opérationnel et les participants en contact. Ils travaillent en étroite collaboration avec leurs partenaires thaïlandais pour élaborer des stratégies de communication appropriées pour chaque scénario.

Les données préliminaires montrent que 14 pour cent des participants sont séropositifs à 6 mois après la vaccination, mais étant donné que les données sont encore aveuglés, les enquêteurs ne savent pas ce que cela signifie. Les participants qui développent le SIDA sont transférés à un procès RV152 pour le traitement et le suivi à long terme. Le séquençage du virus révolutionnaire sera menée par l’Université de Washington en utilisant une méthodologie similaire à celle utilisée dans l’essai STEP. Les résultats des études devraient être annoncées à la fin Septembre et seront présentés à la réunion vaccin contre le sida sur Octobre 20. Kim a décidé de revenir à la réunion SARF en Janvier 2010 pour mettre à jour le comité sur les résultats des essais et des futurs plans MHRP.

Dans la discussion qui a suivi, Jim Bradac a suggéré que la réunion Janvier pourrait également aborder l’immunité innée (Jorge Flores), les changements induits par le vaccin dans la réponse immunitaire de la mémoire, et des nouvelles de la Global HIV Vaccine Enterprise. Il a également noté que les dernières nouvelles l’emporte souvent sur la planification préalable.

Michael Pensiero a introduit la session que le champ a accumulé beaucoup de préclinique sur des séquences de gènes de mosaïque, qui combinent les caractéristiques de plusieurs populations différentes de virus et peut ainsi assurer une meilleure protection, à la fois contre l’infection initiale et contre une évasion virale ultérieure. D’autres chercheurs sont en train de passer à la création de vecteurs de prochaine génération pour fournir ces séquences comme un vaccin contre le VIH. Par conséquent, Pensiero a posé plusieurs questions pour encadrer les présentations et les discussions

Bette Korber a noté que le VIH est très variable au niveau de paires de bases et que les enquêteurs tentent plusieurs approches pour atteindre la largeur souhaitée de l’immunogénicité. Vacciner à une souche de consensus ou ancestral ne fait rien pour empêcher la mutation virale et échapper après l’infection, et les antigènes basés sur des chaînes de polyépitopiques ont également produire des résultats médiocres. Une autre approche basée sur la conception de la région conservée est actuellement en essais sur les animaux, mais les premiers résultats indiquent que les régions les plus conservées ne sont pas bien traitées immunologiquement. cocktails de protéines entières pourraient être en mesure d’exploiter épitope se chevauchent, mais des séquences de gènes mosaïques promettent d’offrir une meilleure protection de la population contre l’infection ainsi qu’une plus grande protection contre les mutations d’échappement après l’infection. L’approche actuelle implique une combinaison optimisée des épitopes 9-mer qui est informatiquement conçus pour correspondre au plus grand nombre de 9-mères dans le virus de sérums d’infections chroniques, en partie parce que les sérums chroniques sont plus fréquentes que aiguë. Les enquêteurs utilisent 9-mères parce que les résultats sont presque aussi bon que 8-mères, mieux que des chaînes plus longues, et robuste au fil du temps.

modèles PSN sont un outil puissant mais limité à tester cette approche: les humains et les singes ont des motifs de reconnaissance du peptide et de domination; il y a des forces plus sélectives sur la mutation du VIH; et en conséquence les résultats des PSN ne se traduisent pas toujours bien dans les scénarios humains. Les progrès réalisés dans ce domaine serait encouragé par séquençage en profondeur au cours des premiers stades aigus de l’infection à VIH. Il y a une explosion soudaine d’une mutation au jour 16 résultant en autant que 57 variétés, mais cette explosion ralentit le jour 45 comme le mutant dominant devient trop grand pour ses concurrents. Il en résulte, dans la plupart des cas est une lignée unique pour chaque patient.

En réponse aux questions, Korber a expliqué que les enquêteurs sont arrivés à leur combinaison de séquences par optimisation itérative contre l’ensemble des 9-mères, en commençant par le plus fréquent. Cependant, les régions les plus conservées ne sont pas toujours évoquent la plus grande réponse, ni ne les variantes les plus rares. Korber n’a pas essayé de déterminer ho plusieurs de ses épitopes prédites montrent dans les 12 “supertypes” du VIH-1, mais elle reconnaît que ce serait une bonne expérience. Les participants ont suggéré plusieurs autres idées de suivi sur, et Korber ont convenu que – ne pas savoir à quel point le modèle SIV prédit les résultats du VIH – de nombreuses études supplémentaires seront nécessaires pour cartographier les différences exactes.

David Watkins a rapporté que, dans SlVmac239, des mutations virales les plus à l’extérieur de l’enveloppe sont provoqués par une pression de sélection à partir CD8 des lymphocytes T cytotoxiques (CTL). De même, les deux tiers de toutes les mutations chez les patients chroniques du VIH sont attribuables à la pression CD8 + T-cell, mais un autre 20 pour cent des mutations impliquent des substitutions vers un (ajusteur) épitope conservé, et donc un retour du virus du type sauvage. Mais quand les PSN ont été provoqués avec un SIV clone portant des mutations d’échappement commun dans trois epitopes de CTL immunodominant, les réponses à deux des trois peptides modifiés étaient à peine détectables. Dans une étude de comparaison, les PSN SIV portant huit mutations ponctuelles produites réponses à peine détectables aux cinq réponses les plus immunodominants CTL dans les PSN infectés par le SIV de type sauvage. Ces résultats révèlent que les cellules CD8 + T pour sélectionner “virus échappés.

En réponse aux questions, Watkins a ajouté que 25 pour cent des récepteurs de cellules T induire une réponse, mais il ne sait pas pourquoi certains le font et d’autres ne le font pas, et il ne sait pas non plus pourquoi certaines mutations reviennent au type sauvage. Cela pourrait être une question importante, étant donné que certains patients chroniquement infectés vont à devenir contrôleurs d’élite. Pas plus que “de type sauvage” et “échappé” ont le même sens à travers clades ou même à travers les patients, car une mutation d’échappement dans une étude est une susceptibilité dans un autre. Les participants ont suggéré que plus pourraient être tirés à travers une étude de liaison peptidique – “. Reconnu” si la liaison est assez faible, l’épitope ne peut être Cependant, la plupart des variantes de peptides testés ont été reconnus dans des dosages ELISpot et ICS standard. La solution est de ne pas aller après des épitopes conservés, étant donné que les mutations ne sont pas toujours dans les régions conservées. Peut-être qu’il est un problème de vecteur, puisque la vaccine et l’adénovirus induisent tant de réponses de leur propre. Et les exigences seront différentes dans l’infection aiguë que dans chronique – pendant les premières 72 à 100 heures le système immunitaire ne doit reconnaître une séquence, mais la diversification est de plus en plus rapide par la suite.

Otto Yang a observé que la diversité du VIH pose au moins deux problèmes pour un vaccin: (1) correspondant à des séquences de vaccins avec des séquences de provocation à travers toute une population, et (2) la capacité du VIH à échapper par mutation au sein de l’hôte individuel. Dans une infection individuelle, les CTL sont un déterminant majeur de confinement immunitaire et donc de la charge virale subséquente, mais la perte précoce de cellules auxiliaires CD4 + diminue la capacité du système à “recibler” échappé virus dans une infection chronique. La solution consiste à augmenter le nombre de variantes d’ajustement qui sont reconnus par la réponse CTL (par exemple, d’augmenter le nombre et / ou la promiscuité des récepteurs des cellules T). L’augmentation de la diversité du vaccin ne sera pas nécessairement augmenter l’ampleur de la réponse immunitaire, cependant, en raison de la concurrence et immunodominance entre les épitopes. En effet, plus les variantes sont incluses, moins il est probable que cette approche serait couronnée de succès. En fait, des essais de peptides actuels (ELISpot, ICS) peuvent surestimer l’activité des CTL contre les cellules infectées, comme la réactivité contre un panel de variants d’épitopes ne reflète pas nécessairement vrai promiscuité. La solution, il semble, est d’inclure uniquement les régions les plus conservées dans un vaccin; reste à déterminer est de savoir s’il y a suffisamment de différentes régions conservées pour fournir suffisamment d’épitope pour le contrôle immunitaire.

En réponse aux questions, Yang a convenu que le test de virus tuant lui-même est une mesure discutable de l’efficacité, parce que le test fonctionnel n’a pas été validé avec des données cliniques; un test significatif devrait être cliniquement prédictive. À l’heure actuelle, il est incapable d’expliquer les différences entre les peptides, bien qu’il soupçonne que cela a à voir avec glycolyzation. Il convient que la spectrométrie de masse pourrait être une approche utile pour la compréhension de ces différences, et il a déjà un post-doc travaillant sur cette question.

Norman Letvin a présenté les résultats d’une étude comparative dans laquelle 12 singes rhésus ont été vaccinés avec le premier de l’ADN plasmidique ainsi que la vaccine boost de virus contenant un seul insert de gène de consensus, tandis que 12 autres prime d’ADN reçu plus un cocktail de quatre inserts de gènes de mosaïque complémentaires, et 6 contrôle les animaux ont reçu prime d’ADN et vecteur vide. L’ampleur de la réponse des LTC a été mesurée contre dix Gag et Nef dix séquences de clades A, B, C et G. Les résultats ont montré aucune différence considérable dans les réponses des anticorps induits par le vaccin, bien que le vaccin mosaïque tend à répondre à plusieurs épitopes, et plus des séquences d’épitopes variantes, ainsi que d’induire une CD8 + réponse légèrement plus forte. Dans l’ensemble, les CTL CD8 + reconnaissance des variants spécifiques d’épitope a été supérieure à mosaïque sur que les singes immunisés par consensus par un facteur de 2,5: 1.

En réponse aux questions, Letvin a ajouté que tous les singes ont reçu les mêmes doses. Certains se sont révélés être des «répondeurs élevés», un phénomène qui pourrait être intéressant d’étudier si une expérience suffisante peut être conçu. Il n’a pas vu une corrélation entre réponse des CD4 + et l’ampleur ou l’étendue de CD8 + réponse, et peut en effet ce un effet du vecteur de la vaccine, qui est connu pour avoir un CD8 + biais. Ces différences suggèrent que les vaccins mosaïque assureraient une protection contre les diverses souches de VIH et le contrôle des variants des virus émergents – clairement rationnels pour évaluer la stratégie vaccinale mosaïque chez les humains.

Barton Haynes fait état de progrès dans la conception d’un essai de phase 1 clinique pour répondre à ces questions en évaluant CD4 + et CD8 + réponses (1) de type sauvage transmis / fondateur Env du virus de clade B, (2) un consensus Env du virus du groupe M CON-S; et (3) trivalent mosaïque Env. Le financement pour l’année 1 (production de vaccins) provient de la Fondation Gates et est administré byernment; le soutien de l’essai clinique proviendra du vaccin Réseau d’essais VIH (HVTN); DAIDS fournira des ADN de codons optimisés sous contrat. Les enquêteurs ont choisi le NYVAC recombinant comme vecteur parce qu’il a connu la sécurité et l’immunogénicité; en outre, elle induit une plus grande CD4 + que CD8 + réponses. Toutefois, il sera important de savoir comment les mosaïques se produisent dans différents vecteurs. Pour cette raison, l’essai RV144 avec le vecteur canarypox sera instructif. L’étude aura 35 sujets par bras et est alimenté d’immunogénicité pour la cartographie étendue et la profondeur des deux CD réponses $ et CD8.

Un participant a demandé pourquoi il était nécessaire de concevoir un essai comparatif, pourquoi il est nécessaire d’obtenir les deux réponses CTL quand seulement CD8 + est nécessaire, et généralement pourquoi un tel grand procès compliqué quand un plus petit, essai plus simple pourrait répondre à d’autres questions (simples) . La réponse implique la validation: si les deux in silico et modèles PSN prédire le succès chez l’homme, puis une conception différente est nécessaire pour valider ces prédictions et avoir confiance dans les chiffres. Quant à savoir pourquoi NYVAC serait le vecteur, la raison est que l’adénovirus a un CD4 connu + biais, la conception nécessite à la fois CD4 + et CD8 +, et NYVAC est disponible.

Gary Nabel a suggéré que le consensus et les approches de la mosaïque ne sont pas mutuellement exclusives. Le paradigme général pour la conception de vaccins se déplace assistée structure-de neutralisants sérums à des anticorps monoclonaux et des épitopes, qui sont définis au niveau atomique, suivie par la conception immunogène basé sur épitope mimique et immunofocusing, l’immunisation, et l’analyse de la réponse immunitaire. Dans le cas du VIH, une large diversité d’anticorps neutralisants ont été isolés à partir des cellules B mémoires d’individus infectés, beaucoup d’entre eux ciblant les protéines gp120 et gp140. L’isolement ultérieur et la caractérisation ont conduit à la création d’une série d’immunogènes mosaïque qui combinent deux séquences d’acides 22 aminés qui sont communs à gp120 et gp140 et confèrent une immunogénicité accrue. Une étude préliminaire PSN est actuellement en cours, avec des résultats à venir en Novembre qui permettra de régler la question comme 2 vs 3 mosaïques et coinjection vs injection séparé. À plus long terme, cependant, t est incertain si les résultats des mosaïques SIV seront prédire les résultats du VIH. Traduction des résultats SIV aux vaccins contre le VIH pourrait être avancée par l’identification de clades SIV. Beaucoup d’autres questions importantes demeurent sans réponse en ce qui concerne la fabrication et le coût.

Nabel a conclu que les mosaïques sont un modèle élégant, et les données préliminaires sont encourageants, mais ces données sont informatic et doivent être confirmés par des données biologiques. Cela permettra de fournir une preuve de concept et aidera les questions d’adresse sur les mécanismes et les corrélats de protection. Le but est d’identifier les meilleurs vecteurs et inserts pour le développement ultérieur. Selon le calendrier actuel, immunogènes optimisés peuvent être attendus au début de 2010, la validation dans les PSN et les souris humanisée à la fin 2010, et les essais de phase 1 de sécurité et d’immunogénicité en 2011.

Dan Barouch convenu qu’il est de plus en plus clair que la base de cellules T VIH-1 candidat vaccin de nouvelle génération doit avoir un vecteur qui évite NAbs et des antigènes spécifiques de vecteurs préexistants qui améliorent la largeur et la profondeur de la réponse immunitaire cellulaire spécifique-Gag. Cependant, l’augmentation de la valence dans les vaccins en mosaïque a des rendements décroissants, et dans certains cas 2-valent peut-être tout aussi bon que 4 valences. Dans une étude NHP, un vaccin contre la mosaïque bivalent provoqué des réponses plus spécifiques d’épitope que M consensus clades B plus C ou vaccins optimisés clade C par un facteur de 3,8: 1, et une plus grande réponse des CD4 + que les trois autres vaccins combinés, et sans problèmes décelables de la concurrence antigénique de immunodominance. Le vaccin mosaïque a également augmenté la profondeur de la réponse CD8 + par rapport aux autres candidats, en reconnaissant plusieurs sous-pools de peptides couvrant les protéines Gag réelles provenant des clades A, B et C.

Il y a des limites à ce qui peut être appris à partir d’études sur les PSN, cependant. Par exemple, ils ne peuvent pas évaluer la capacité des vaccins mosaïque pour obtenir des réponses de CTL HLA-restreint humains, et ils peuvent surestimer l’ampleur de la réponse en raison des multiples allèles MHC-B. Et il n’y a aucune façon d’évaluer l’efficacité protectrice des vaccins mosaïque en PSN; Des études cliniques chez l’homme seront nécessaires. Pour cette raison, de gouverne- Programme de développement AIDS Vaccine clinique intégré Préclinique / (IPCAVD) travaille à l’élaboration d’une mosaïque VIH-1 vaccin candidat pour une évaluation qui combine (1) d’une rare sérotype adénovirus recombinant régime prime-boost hétérologue (Ad5HVR49-Ad26, Ad35-Ad26, Ad48, Ad26) et (2) de la mosaïque d’antigènes Gag-Pol-Nef bivalents. Le travail va également vers l’avant sur la prochaine génération de candidats VIH-1 vaccin basé sur le virus de la vaccine modifié Ankara optimisé et AD26 régimes.

En réponse aux questions, Barouch dit que la conception de l’essai actuel ne sélectionne pas pour le type HLA, mais cela pourrait être discuté. Il a reconnu que l’évolution du SIV chez les macaques rhésus et mangabeys enfumés est pas entraîné par CD8 + et est donc pas un bon modèle pour le VIH chez l’homme.

Michael Pensiero a répété les questions qu’il avait posées au début de la session et a demandé une discussion générale. Sur la question des limites théoriques, plusieurs participants ont souligné le fait que la vaccination contre les PSN SIV peuvent ne pas être une épreuve suffisante du concept. D’autre part, pourquoi une mosaïque d’antigènes humains suscitent une réponse large chez des souris humanisées? Probablement parce que 9-mères représentent autant de diversité que vous êtes susceptible de voir une réponse dans presque toute espèce ou modèle. Questions d’interférence antigénique et immunodominance, d’autre part, ne peuvent répondre à l’homme. Il semble raisonnable que les régions les plus conservées seront bien représentées dans tout candidat de l’antigène mosaïque.

Une question plus pratique se pose de savoir qui peut exécuter le logiciel nécessaire pour optimiser les conceptions immunogènes. Alors que le concepteur d’origine a évolué, le logiciel lui-même est disponible gratuitement sur le site Web de Los Alamos, qui fournit également un tutoriel sur la façon d’utiliser cette une informatique d’autres ressources.

Il y avait un débat sur la façon dont une grande partie des résultats préliminaires sont un artefact de la piscine de peptide PTE. Cependant, Letvin n’a pas utilisé PTE et a obtenu les mêmes résultats que Barouch et Barouch reçut les mêmes résultats avec les deux PTE et des séquences non-PTE. Cela a conduit à des questions plus larges de combien mosaïque conçoit le champ doit être testé. Par exemple, Letvin et Barouch utilisés approches biologiques distinctes et sont arrivés à des mosaïques distinctes, et l’approche VRC est encore différent. Un consensus est apparu que les études sont complémentaires et qu’il n’y aurait aucun sens à reproduire le même travail dans différents laboratoires.

Aperçu du programme CHAVI

Une question légèrement différente impliqué la valence de dessins en mosaïque. Pourquoi ne fonctionne mieux que 2 valences 4 valences? Est-il juste que le même stimulus est répété plusieurs fois, ce qui entraîne une réponse plus puissante? Si tel est le cas, pourquoi ne pas 6-valent ou 12-valent, surtout si elle a augmenté la quantité d’antigène étant exprimés? De même, pourquoi ne pas abandonner Env en faveur de Gag ou Nef. Cette dernière question pourrait être réglée avec un dosage de l’avidité fonctionnelle et serait une expérience relativement simple à faire. En fin de compte, cependant, aucune de ces questions peuvent être résolues de façon satisfaisante, sans entrer dans les humains.

Eric Hunter a offert ce qui suit comme des déclarations de consensus de la SARF

La séance est levée pour le soir à 17h00 et reprise le lendemain matin à 8h30

Jim Bradac introduire la session en notant les nombreux efforts déjà en cours dans ce domaine et a posé les questions suivantes pour guider la discussion du sous-comité

Gary Nabel a signalé que le programme de immunogène NAb du VRC utilise le même programme de découverte assistée structure qu’il avait décrit précédemment pour son programme de vaccin contre la mosaïque. Le fait que 15 à 20 pour cent des sérums de patients chroniques SIDA dans toutes les populations contiennent des caractéristiques neutralisants est la preuve qu’il est possible de générer NAbs. La difficulté vient dans la conception des immunogènes pour déclencher les NAbs.VRC utilise une variété d’essais pour la spécificité, l’avidité et la neutralisation de sérums d’écran pour des molécules prometteuses, dans le but de mieux comprendre l’Abs qui produisent ces effets. Les résultats préliminaires indiquent que la spécificité des sites de liaison est particulièrement importante pour la neutralisation.

VRC travaille non seulement avec des cellules gp120 de liaison T, mais aussi avec des cellules gp140 de liaison B. Le test actuel est pas optimale pour les sites de liaison des cellules B, mais de meilleurs outils devrait émerger des études en cours, de même que les données de cryo-microscopie électronique (CEM) devraient donner de meilleurs modèles de la structure moléculaire. Le trimère b12 semble prometteuse, même si elle nécessite un angle très précis au niveau du site de liaison – un décalage de 12 degrés dans l’alignement supprime la capacité de neutralisation. Les chercheurs ont également déduit la structure des autres sites de liaison qui ne sont pas neutralisants, ainsi que des centaines de «manteaux» qui peuvent être utilisés par paires pour le criblage à haut débit de sérums pour Abs qui a dirigé à des structures spécifiques du virus. Ces manteaux montrent moins prometteurs comme immunogènes que comme sondes, mais VRC a également identifié plusieurs trimères prometteuses comme immunogènes. Les objectifs est d’identifier des immunogènes qui provoquent NABS largement, et Nabel caractérisé les candidats actuels comme «neutralisants, mais pas très.”

Il a souligné l’importance sur le terrain pour générer de nouveaux immunogènes candidats à tester dans la phase 1 des essais. Depuis le temps de latence est d’environ 12 mois, nous avons besoin d’avoir plus de candidats dans le pipeline, et nous pouvons aussi exiger de nouvelles technologies pour la fabrication de ces antigènes sur une grande échelle. VRC prévoit de collaborer avec les dirigeants établis dans la conception de calcul pour y parvenir. En réponse aux questions, Nabel dit qu’il n’y a pas de preuve que nous sommes dans des années d’un vaccin à cellules B, pour les PSN ou pour l’homme – années de découvertes scientifiques sont encore nécessaires, et la traduction de ces résultats sera un défi en soi. Mais le terrain a besoin de transformer certains de ces premiers mAb dans immunogènes tandis que la recherche fondamentale continue. Plusieurs participants ont félicité l’équipe VRC sur son «beau travail», mais leur a rappelé que le test ultime est de savoir s’ils vont travailler chez l’homme.

Bart Haynes a résumé l’état actuel du programme d’immunologie CHAVI B-Cell, qui se concentre sur la structure et états conformationnels d’épitopes d’enveloppe conservés trouvés sur transmis isolats VIH-1. Les questions clés comprennent l’univers des spécificités de NAbs autologues, comment concevoir un immunogène qui suscite assez de ces spécificités pour être pertinentes pour un vaccin, et comment obtenir les anticorps souhaités plus tôt que les 8 à 10 jours dans l’infection naturelle. Les nouvelles technologies étant exercées sur ces questions comprennent le tri à cellule unique de cellules spécifiques de l’antigène mémoire B et 454 séquençage profond pour l’analyse clonale.

Les enquêteurs analysent les changements dans les profils AcN au fil du temps dans les différents patients chroniques, dans l’espoir de découvrir pourquoi la plupart des patients ne font pas Abs neutralisants, ce qui est différent au sujet de ces patients qui ne font finalement eux, et pourquoi ce dernier groupe ne les font pas le moment de la transmission. Ils étudient également les réponses Ab à gp41 virales, qui ne se produisent immédiatement après l’infection, mais ne sont pas neutralisants, et à des différences entre la vaccination préventive et l’infection naturelle. Analyse de la réponse à l’infection aiguë Ab VIH a montré qu’il est très différent de l’infection grippale, en ce que le VIH provoque une réponse d’immunoglobuline polyclonale, mais la plupart des clones sont de faible affinité et non neutralisante. la grippe aiguë provoque aussi une réponse polyclonale, mais la plupart des clones sont de haute affinité, fortement réactif, et beaucoup plus susceptibles d’être neutralisants. D’autres études sont en cours pour déterminer les signatures Env dans l’infection aiguë et chronique, afin de concevoir un immunogène qui présente des structures optimales à des cellules B qui pourraient autrement ne pas être produits. collaborations cliniques ont joué un rôle essentiel au progrès de ces études.

Dans la discussion qui a suivi, les participants ont suggéré qu’il pourrait être utile de sélectionner une seule option – par exemple, HLA57 – et revenir en arrière à la réponse immunitaire plus tôt après la transmission, dans l’espoir de découvrir ce qui est différent au sujet des patients qui répondent au plus tôt. Il a été question de l’utilité des PSN dans l’étude de l’évolution et le répertoire des réponses immunitaires, en particulier pendant la période “éclipse” entre la transmission et la séroconversion. Encore une fois, plusieurs observateurs ont félicité la «belle science» pour combler le fossé entre l’antigénicité et l’immunogénicité. Haynes a reconnu que notre connaissance de la biologie des cellules B est pas encore ce qu’elle devrait être, mais le champ est suffisamment mature pour l’investissement theernment supplémentaire. D’autres ont noté que l’écart entre l’infection et la réponse, à la fois les PSN et les humains, sera difficile de fermer: il est difficile d’accélérer la maturation des réponses Ab, même aux vaccins de l’enfance, et il ne serait pas raisonnable d’attendre une haute affinité Nab réponse dans un court laps de temps. En outre, l’évasion virale lors d’une infection aiguë frustre une large réponse – même le meilleur Abs ne reconnaissent pas les deux tiers du virus. Pour cette raison, Abs proximales sont la clé pour surmonter évasion, et les approches polyvalentes pourrait bien fonctionner.

Vue d’ensemble de l’anticorps neutralisants Consortium IAVI-financé (NAC)

Aperçu des programmes de CAVD financés

Discussion

Wayne Koff posé trois caractéristiques d’un vaccin contre le VIH sûr et efficace

IAVI se penche sur les trois problèmes, mais à l’heure actuelle le problème NAb est le plus difficile et le plus grand écart est dans la conception de immunogène. IAVI soutient 18 institutions et de nombreux contrats dans les domaines pertinents de la science, dans le but de développer un immunogène qui suscite NAbs à 50 pour cent des isolats du VIH. Un élément important est le protocole C, qui suit que l’histoire naturelle de l’infection aiguë et chronique dans huit centres cliniques afin de mieux comprendre le développement de NAbs dans plusieurs populations. Des études connexes porteront sur l’évolution et l’ampleur de la NABS, le rôle de bNAbs dans surinfections contrôle et à l’identification de nouvelles cibles pour la conception de vaccins.

Dennis Burton a donné un aperçu des progrès scientifiques récents par le CNA. études PSN ont montré que la protection contre l’infection peut être réalisée à des titres de neutralisation relativement faibles pour certains Abs (par exemple, 2G12), que les interactions entre Abs et récepteurs d’immunoglobulines cellulaires (FcR) contribuent à la protection, et que Abs à la région externe membrane proximal (MPER) sont également de protection. NAC prévoit maintenant des études de mime glycanes (2G12), roman Abs (PG9 et pB16), Ab synergie dans la protection, le ciblage des épitopes MPER (2F5, 4E10, Z13), et la protection par Abs non neutralisants. Plusieurs de ces NAbs ont montré la puissance et l’ampleur considérable contre un large panel de 162 virus de tous les huit clades.

NAC a réuni un consortium intégré verticalement pour déplacer rapidement les candidats prometteurs dans la conception immunogène, le dépistage et le développement clinique. Il a également formé un sous-cohorte de protocole C, appelé Protocole G, des malades chroniques et des contrôleurs d’élite qui produisent largement neutralisants Abs, qui peuvent ensuite être classés par la largeur / profondeur puis caractérisés en interaction avec Env. Burton prévoit que le proche avenir verra une explosion de bNAbs supplémentaires de puissance élevée et la largeur qui facilitera le travail non seulement sur la structure du trimère fonctionnel, mais aussi sur la conception d’immunogènes pour un vaccin efficace contre le VIH. Il est d’accord avec ses collègues de CHAVI que d’importantes leçons peuvent être apprises en suivant l’évolution des réponses AB chez les personnes à partir du moment de l’infection au développement d’une large neutralisation. Il applaudit theernment pour financer un grand nombre de parties les plus importantes de cette recherche.

Nina Russell a présenté une mise à jour sur la collaboration Gates a financé for AIDS Vaccine Discovery (CAVD) Anticorps Consortia, qui comprennent trois vaccins Centres de découverte et cinq installations de services centraux. Le but de CAVD est d’accélérer la découverte de vaccins contre le VIH en encourageant la recherche collaborative, la conception de nouveaux vaccins candidats, l’amélioration et la normalisation des pratiques de laboratoire et l’analyse des données et le partage de matériel d’information, et se déplaçant prometteurs vaccins candidats à précliniques et de phase 1 des essais. Ceci est un modèle unique pour la grande science, impliquant 100 institutions dans 21 pays avec plus de 400 chercheurs, reliés par des portails Web, les accords juridiques et les accords de subvention. CAVD is also liked to other HIV vaccine efforts, including CHAVI, IAVI, VRC, and HVTN. Metrics for success include both increased productivity and collaboration (publication, abstracts, web use, and staff exchanges) and the sharing of information and materials. Total funding for CAVD is $408 million, of which about 41 percent is exploratory, 25 percent preclinical and 5 percent clinical, with 23 percent for central services and 7 percent for organizational overhead. The original grants will expire in 2011 and recompetition will begin in 2010 with a “robust external review.” In response to a question, Russell characterized this and other Gates efforts as primarily translational, designed to focus the results of more basic research (funded byernment) and move them toward the clinic.

Jim Bradac opened the discussion of bNAb programs by repeating the questions he had posed at the beginning of the session

Participants noted that it would difficult to achieve a perfect balance of theernment support, but the current portfolio is more or less on target. We need to learn more about what happens during the first 72 to 100 hours after transmission in both humans and NHPs. There have been big advances from both R01 grants and large interdisciplinary programs, and both forms of support. The need for libraries of serum samples, by itself, justifies the expansion of existing collaborative programs, and the new GHVE scientific plan should provide a valuable endorsement of these activities. theernment can best contribute by continuing to provide financial resources and by “investing in winners.”

On the scientific side, there have been many (and will be more) successes from focusing on antibodies, but many of those Abs won’t work, and there is a growing gap in immunogen design. Participants applauded the progress being made in mucosal studies and urged continued funding for this promising field. IAVI has had notable success in building cohorts, which provide a lot of “bang for the buck,” but they should if possible include more pregnant women and exposed seronegatives. theernment should look for ways to support IAVI and CAVD work with cohorts.

There is a continuing need for both R01s (for novel ideas) and consortia (for coordination). There is a risk that some promising questions and avenues will receive inadequate support, including the following

The R01 grant remains an important mechanism and is one of the most effective ways to support young investigators. However, the current payline creates a frustrating environment, and perhaps theernment should focus R01 grants in gap areas, like those above, which would produce needed research while still encouraging young investigators. Another approach might be to require collaborative consortia to include young investigators, but consortia use network review rather than peer review. As a result, this approach might help young investigators survive, but it would leave even less room for evaluation.

The meeting adjourned at 12:30 p.m. The next meeting of AVRS will be on February 2-3, 2010, location to be determined.

At the January 2010 meeting

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